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多少个诺贝尔奖才打造成今天的MRI?

2019-07-12

     

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前言:2017年2月8日,大批媒体在这一天报道了曼斯菲尔德爵士逝世的消息,他被誉为“磁共振成像的创始人”,不过小编并不完全认同这一观点,曼斯菲尔德爵士的确为磁共振的发展做出了巨大贡献,比如提出了EPI平面回波法,拓展了图像重建算法等,但小编更愿意把磁共振这一伟大的发明,归功于多位科学家的智慧!他们也依靠各自的研究成果摘下来诺贝尔奖的桂冠。接下来我们共同回顾一下,MR是如何在诺贝尔奖的见证下一点一点被发明出来。

(Ps:本文涉及内容可能野史八卦,不保证绝对真实性,如果有更多的故事欢迎留言分享)


从40年代初,磁共振的“诺贝尔奖专业户”属性就开始逐渐展露,比较公认的说法是自美国科学家Rabi发明了研究气态原子核磁性的共振方法起,共有5位(组)科学家因磁共振相关的技术获得诺贝尔奖,但在笔者看来,在Rabi之前,还有两位科学为磁共振的诞生做出了不可磨灭的重要贡献。


说起这个话题,就不得不提及“那个男人”,传说中的“暗黑科技掌门人”——尼古拉·特斯拉(Nikola · Tesla),特斯拉一生传奇,拥有700多项发明,拒绝了11次诺贝尔奖,他在1882年发明了可逆磁场(又称旋转磁场),这个发明是人类开始针对电磁场设计及应用的基础,磁共振成像也是在这个基础上被开发出来,磁场强度也因此以他的名字命名。


特斯拉的漫画形象,手中用水果刀切开地球的形象源自于他在1898年,利用震荡波切开铁块实验后所说的:“我可以把地球像苹果一样一切两半”的豪言。


另一位必须提及的,是量子物理学开山鼻祖,哥本哈根学派创始人——尼尔斯 · 亨利克 · 戴维 · 玻尔(丹麦文:Niels · Henrik · David · Bohr),他确定了原子核的光谱和原子核能量跃迁的基本理论,为未来进行氢原子成像打下了理论基础。玻尔也因发现了原子理论,获得了1922年的诺贝尔物理学奖,所以从宏观角度来看,这才是磁共振的第一个诺贝尔奖项。


尼尔斯 · 亨利克 · 戴维 · 玻尔(丹麦文:Niels · Henrik · David · Bohr)肖像


磁共振的物理学原理 ↓



正如前文提及,美国科学家伊西多 · 艾萨克 · 拉比Isidor · lsaac · Rabi)因发明了研究气态原子核磁性的共振方法,获得了1944年的诺贝尔物理学奖,他也因此被誉为磁共振成像的理论奠基人。


伊西多 · 艾萨克 · 拉比(Isidor · lsaac · Rabi)肖像


拉比幼年来到美国(也有资料称拉比自美国出生)。曾在周游欧洲时与许多卓越的物理学家一起讨论研究,包括玻尔髓、索末菲、泡利阳、海森堡H9和斯特恩等。斯特恩(奥托 · 斯特恩 Otto · Stern,德裔美国核物理学家、著名实验物理学家,他发展了核物理研究中的分子束方法并发现了质子磁矩,获得了1943年的诺贝尔物理学奖)的工作给拉比极为深刻的影响。他返回美国后开始自己独特的分子束研究工作。


1930年,拉比正式发现在磁场中的原子核会沿磁场方向呈正向或反向有序平行排列,而施加无线电波之后,原子核的自旋方向发生翻转。这同时也是人类对原子核、磁场及外加射频场相互作用的最早认识。自1933年起,他成功改进分子束的研究方法,从而能够用共振法极为精确地测量原子和分子的磁性。他也因发明了研究气态原子核磁性的共振方法,获1944年诺贝尔物理学奖。


1952年,瑞士物理学家费利克斯 · 布洛赫Felix · Bloch)和美国物理学家爱德华 · 米尔斯 · 珀塞尔Edward · Mills · Purcell)共同分享了那一年的诺贝尔物理学奖,他们分别用感应法和吸收法各自独立地发现宏观核磁共振现象,并发明了可行的能够进行磁共振的设备(此时他们发明的核磁共振测量设备主要用于工业测定物质含量,并非医用),彻底把拉比的核磁共振的理论付诸实践。


费利克斯 · 布洛赫(Felix · Bloch)肖像


爱德华 · 珀塞尔(Edward · Mills · Purcell)肖像


1946年,珀塞尔和他在哈佛大学的同事成功地利用“核磁共振”( NMR - Nuclear Magnetic Resonance) 来量度某一频率的电磁辐射被放置在强磁场中的原子核吸收的程度。珀塞尔认为,氢原子中的质子和电子,由于有自旋,其行为就像磁铁。在吸收或发射一定的能量时,这两个小磁体只能向某一确定的方向变化。为了测量这些能量的转移,珀塞尔将原子置于高频线圈的中心,再将这一线圈置于一个磁铁的强磁场中,并通过无线电波的作用改变强磁场中整齐排列的微小磁体方向,通过记录允许原子吸收能量的无线电波的频率来寻找使原子核重新排列所需的能量,因此准确得出核的磁矩。


同样在1946年,布洛赫设想,在共振条件下,原子核的总磁矩与交变磁场成一有限的角度并绕恒定磁场作进动,他把观察到的信号看作是感应电动势。如此一来,原子核就成了“微型无线电发报机”,而布洛赫收到了它发射的信号。通过观察示波器屏幕上的条纹方向,布洛赫能够准确得知核的旋转方向,进而便可推算出核的磁矩。这是人类首个高精度测量核磁矩的方法,其数学公式被称为“布洛赫方程”。


时间来到1991年,瑞士科学家理查德 · 恩斯特(Richard · R. Ernst)凭借在NMR波谱方法、傅里叶变换、二维谱技术等领域的突出贡献,斩获了该年的诺贝尔化学奖。


理查德 · 恩斯特(Richard · R. Ernst)肖像


核磁共振能得到化学家的青睐,源于一种叫“化学位移”(chemical shift)的现象。产生这种现象的原因,是因为围绕原子核旋转的电子改变了原子核周围的磁场强度,因而使原子核的共振频率发生了位移。于是,通过检测原子核的共振频率,就可以推算出其所处的电子也就是化学环境,核磁共振波谱学便应运而生。


波谱成像对于磁共振人体成像的关键技术之一,这项技术可以帮助人们更好的区分人体内的物质。虽然早在1950年厄尔文 · 哈恩(Erwin · Hahn)就发现了双脉冲下磁共振自旋回波现象,但直到1968年,恩斯特团队才真正做到改良激发脉冲序列和分析算法。


厄尔文 · 哈恩(Erwin · Hahn)肖像


恩斯特的想法始于1966年,这一年他与同事合作发现,用短促的强脉冲取代核磁共振谱管用的缓慢扫描无线电波,能显著地提高核磁共振技术的灵敏度。他的发现使该技术能用于分析大量更多种类的核和数量较少的物质。波谱成像的出现大大提高信号的其灵敏度以及成像速度,磁共振技术终于自此逐步走向成熟。


另外,恩斯特还发明了二维核磁共振技术,这是一种以高分辨率,"二维"地研究大分子的技术。该技术可确定有机和无机化合物,以及蛋白质等生物大分子的三维结构,研究生物分子与其他物质,如金属离子、水和药物等之间的相互作用,鉴定化学物种,研究化学反应速率。现代的成像技术多是在傅立叶空间采集数据,然后通过二维傅立叶变换进行图像重建。


瑞士核磁共振波谱学家库尔特 · 维特里希(Kurt · Wüthrich)让波普成像的应用有了更加深远的引申,他发明了“利用核磁共振技术测定溶液中生物大分子三维结构的方法”,即利用多维NMR技术在测定溶液中蛋白质结构的三维构象方面的开创性研究,而获2002年诺贝尔化学奖。同获此奖的还有美国科学家约翰·芬恩(John Bennett Fenn)、日本科学家田中耕一(たなかこういち)。


图中分别为(左)库尔特 · 维特里希(Kurt · Wüthrich)、(中)约翰·芬恩(John Bennett Fenn)肖像、(右)田中耕一(たなかこういち)肖像。


如今核磁共振波谱学已经被广泛地应用于分析化学与结构化学的研究中,在关于蛋白质结构的研究上,开始和传统的X光晶体衍射的方法平分秋色。虽然核磁共振的方法在分辨率上尚不及X光晶体衍射,但因为核磁共振能直接对溶液中的蛋白质进行分析而不需要生成晶体,所以它在研究蛋白质三维结构的形成以及蛋白质之间的相互作用上,有其独到之处。2002年,诺贝尔化学奖的一半颁给了另一个在用核磁共振波谱学研究生物大分子结构方面有杰出工作的瑞士化学家库尔特 · 维特里希,也许是因为这次是和另外两个做质谱仪的科学家平分,或者是得奖多次产生了审美疲劳,这一次在医学界并没有掀起太大的波澜。


美国科学家保罗·劳特布尔Paul · Lauterbur于1973年发明在静磁场中使用梯度场,作用是能够获得磁共振信号的位置,从而可以得到物体的二维图像。被誉为“磁共振创始人”的英国科学家彼得 · 曼斯菲尔德(Peter · Mansfield)爵士在此时登场,他进一步发展了使用梯度场的方法,指出磁共振信号可以用数学方法精确描述,从而使磁共振成像技术成为可能,他发展的快速成像方法为医学磁共振成像临床诊断打下了基础。二人因此获得了2003年诺贝尔医学奖。


彼得 · 曼斯菲尔德(Peter · Mansfield)与早期磁共振合影


保罗·劳特布尔(Paul · Lauterbur)肖像


关于二位的更多介绍,点这里观看 ↓ 


2003年的诺贝尔医学奖的评选十分具有戏剧色彩,戏剧性源自1969年的一个冬天,曼斯菲尔德、劳特布尔和一位名叫雷蒙德 · 达马迪安(Raymond · Damadian)的科学家在纽约的一个酒吧喝酒聊天,据当事人达马迪安描述,他提出了使用梯度场编码空间位置的设想,然后另外两位给了一些补充意见(主要是解决磁场不均匀的方法),他们的讨论内容被记录在了一个万宝路烟盒上。


雷蒙德·达马迪安(Raymond Damadian) 和他的磁共振


这次聚会以后,三个人走上了不同的路,达马迪安马上开发了人体成像的磁共振产品,并在1971年进行了扫描,并发现了良恶肿瘤的不同磁共振信号,相关研究发表在Science上,但是很快达马迪安走上了商业道路,成立了Fonar公司开始了磁共振商业应用的研究和开发。劳特布尔和曼斯菲尔德则在1974年做出了首张动物磁共振图像,并将论文发表在了Nature上,并将相关算法等公布出来。


1977年达马迪安开发出了第一台人用磁共振系统,并开始商业销售,但销量并不乐观。1983年,美国GE公司推出了商用1.5T磁共振,并成功进行了商业化推广,将磁共振市场推动起来;随后达马迪安带领Fonar公司同美国GE公司开始了专利诉讼,虽然双方律师对于使用技术细节上有各种解释,但是最后GE公司以赔偿1.39亿美金了解了这个官司。


November 23, 1985, Page 001035 资料来源:纽约时报1985年11月23日


而在诺贝尔奖评选方面,虽然可以三人共享一个奖项,但达马迪安坚持认为应该由他独享这一奖项,理由是他发表论文、制造出成品设备的时间最早。这个官司打了很久——一直到2003年,诺贝尔奖决定因为劳特布尔(拿奖时已74岁)和曼斯菲尔德公开了算法没有商业应用因此将生理和医学奖授予这二位,而将达马迪安排除在外。不过当时的美国总统布什,给达马迪安一个总统奖做为补偿,此事也发生在2003年。


磁共振进化史↓


一般的医学成像技术都使用单一的成像参数,如CT是用X射线照射人体不同的断层组织后会发生不同程度的衰减,通过测定衰减数值大小并将其转化成像,但磁共振成像技术是一种新型成像领域,是一种多参数的成像方法,即通过对静磁场中的人体施加某种特定频率的射频脉冲,使机体组织中的质子(氢原子核)受到激发产生核磁共振,当中止射频脉冲后,质子在弛豫过程中发射出MRI信号成像。


理论上而言,这种成像技术可以是多核种的成像,而每种核都有各自的成像参数。这一成像技术成功绘制了人体器官的三维图形,并且取代了很多过去使用活体穿刺的检查,大大降低了传统检查所造成的伤害并且减轻痛苦。而且随着超导技术、磁体技术、低温技术、电子技术和计算机科学等相关技术的进步,磁共振成像技术及磁共振成像设备均得到了飞速发展。


如今磁共振成像(MRI) 为医学领域带来了革命性的变化,通过这种技术可以诊断以前无法诊断的疾病,特别是脑部和脊髓的病变,而且可以准确定位手术部位,尤其是脑手术的精确定位,还可以准确跟踪患者体内癌症病变的变换。它已成为当今社会最为重要、且最强大的诊断工具之一,以至于许多科学家甚至用一生的时间来研究MR,从而造福人类,我们应该以崇敬的目光永远缅怀他们。


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